毋问我从哪里来 发表于 2021-10-6 15:50
插图描述了哲学家勒内·笛卡尔想象中热量是怎样向大脑发送机械信号。
1944年，两位美国科学家约瑟夫·厄兰格（Joseph Erlanger）和赫伯特·加瑟（Herbert Gasser）获得了诺贝尔生理学或医学奖，他们发展了阴极射线示波器，可以记录神经纤维上微小的电位变化，即动作电位。这一方法学的进步，为深入细致的电生理研究打下了坚实基础。 然而，在朱利叶斯和帕塔普蒂安的发现之前，我们对神经系统如何感知环境，仍然存在着一个根本性的悬而未决的问题：在神经系统中，温度和机械刺激是如何转化为电脉冲的？
毋问我从哪里来 发表于 2021-10-6 15:50
1944年，两位美国科学家约瑟夫·厄兰格（Joseph Erlanger）和赫伯特·加瑟（Herbert Gasser）获得了 ...
https://n.sinaimg.cn/sinakd20211005s/723/w2000h1923/20211005/33ce-7a935f59fb0ed3d030c1c83a6c3aab89.jpg
辣椒的灼热，以及第72个候选基因的尝试 先从年纪更长的朱利叶斯说起。当我们碰到烧热的锅时，我们会下意识迅速缩手；当我们高烧40℃时，会感受到浑身难受……这种感受如何而来？
毋问我从哪里来 发表于 2021-10-6 15:51
辣椒的灼热，以及第72个候选基因的尝试 先从年纪更长的朱利叶斯说起。当我们碰到烧热的锅时，我 ...
20世纪90年代后期，朱利叶斯通过分析化学化合物辣椒素是如何导致我们接触辣椒时产生灼烧感的，看到了解答问题的可能性。在此之前，人们已经知道，辣椒素可以激活神经细胞，引起疼痛感，但这种化学物质究竟是如何发挥这种功能的？仍是一个未解之谜。朱利叶斯创建了一个由数百万个DNA片段组成的文库，这些DNA片段与表达能对疼痛、热和触摸做出反应的感觉神经元中的基因相对应。 他们推测，该基因库中应该包含一个DNA片段，编码一种能够对辣椒素做出反应的蛋白质。经过艰苦的搜索，最终发现了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因，也就是说，辣椒素敏感基因已经找到了。
毋问我从哪里来 发表于 2021-10-6 15:51
20世纪90年代后期，朱利叶斯通过分析化学化合物辣椒素是如何导致我们接触辣椒时产生灼烧感的，看到了 ...
朱利叶斯等人进一步的实验表明，该基因编码了一种新的离子通道（即细胞膜上允许离子通过的通道）蛋白，这一新发现的辣椒素受体后来被命名为TRPV1。这种蛋白能被辣椒素特异地激活，更重要的是，当温度上升到42℃以上时，它同样能被激活。https://n.sinaimg.cn/sinakd20211005s/586/w1638h548/20211005/e652-ee1fbf10571f7556276dcc59433d26c0.png
毋问我从哪里来 发表于 2021-10-6 15:51
朱利叶斯等人进一步的实验表明，该基因编码了一种新的离子通道（即细胞膜上允许离子通过的通道）蛋白 ...
TRPV1的发现是一个重大突破。在之后的几年时间里，科学界又发现了其他几种TRP通道起着温度感受器的作用，它们有的被50多摄氏度高温激活，有的在30多摄氏度时就能开放，而有的却在温度降低到10多摄氏度时激活。 肖百龙提到，帕塔普蒂安实验室原来也是在做温度受体研究，“实际上在温度受体方面也做了很重要的贡献。”例如，在2002年，朱利叶斯实验室和帕塔普蒂安实验室分别在《细胞》（Cell）和《自然》（Nature）发文，各自独立地使用化学物质薄荷醇来识别TRPM8，这是一种证明能被凉爽激活的受体。
毋问我从哪里来 发表于 2021-10-6 15:51
TRPV1的发现是一个重大突破。在之后的几年时间里，科学界又发现了其他几种TRP通道起着温度感受器的作 ...
“帕塔普蒂安1999年到斯克里普斯研究所开始自己独立工作，就开始去鉴定发现这些温度分子受体，他实验室发现了多个温度分子受体，包括感觉凉爽的，也就是TRPM8，另外还有感受温热的TRPV3等。” “发展到后面，领域里大家都在找机械力的分子受体，帕塔普蒂安实验室在这个领域占了先机。”实际上，朱利叶斯也在苦苦搜寻机械力分子受体，但最终无果。肖百龙表示，“机械力分子受体相对来说比较难做，因为它给刺激的方式我们在实验上比较难实现，而且很难通过高通量的方法去进行筛选，我们还没有这样的研究的手段。”https://n.sinaimg.cn/sinakd20211005s/488/w1672h416/20211005/8ffa-8c5e6b86a6e4a5f10bca4b80d0ae4e84.png
毋问我从哪里来 发表于 2021-10-6 15:52
“帕塔普蒂安1999年到斯克里普斯研究所开始自己独立工作，就开始去鉴定发现这些温度分子受体，他实验 ...
https://n.sinaimg.cn/sinakd20211005s/444/w1080h964/20211005/8d8f-40871cd7aafe5ab70c5df1f8d454724a.jpg
“主要负责这项工作的博士后Bertrand Coste比我稍晚一些进入实验室，当时他们在筛选基因时有500多个候选分子。”肖百龙提到这一细节。起初，研究团队认为只要花上几个月甚至几周的时间就能成功，最终在2009年年底研究团队才终于有了重要发现，他们用移液管戳了戳细胞，它们丝毫没有反应。这证明，某个力敏通道一定已经被敲除了。
毋问我从哪里来 发表于 2021-10-6 15:52
“主要负责这项工作的博士后Bertrand Coste比我稍晚一些进入实验室，当时他们在筛选基因时有500多 ...
“他做到了第72个候选分子，如果要做500个，可能还得做很多年，能不能坚持下去？”肖百龙笑称，“有一定的运气，但也和Coste本人的科研训练密不可分。”Coste曾回忆道，“那真是非常美好的一天。” 他们将这个小鼠基因命名为“Piezo1”，希腊语中是“压力”的意思，他们很快又发现了Piezo2。2010年，研究成果以“Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically-activated cation channels”为题发表在《科学》杂志上。这是机械力受体研究的高光时刻。
毋问我从哪里来 发表于 2021-10-6 15:53
“他做到了第72个候选分子，如果要做500个，可能还得做很多年，能不能坚持下去？”肖百龙笑称，“有 ...
“大家都知道这是一个非常重要的发现。”肖百龙谈到，彼时他正在帕塔普蒂安实验室做温度受体研究，“这个出来以后，结合我博士阶段的研究背景，我立刻做了一个早期的工作，因为Piezo蛋白和其他的已知的通道都没有同源性，所以它是不是离子通道——就是负责离子通透的一个核心的孔道亚基，当时是不清楚的。” 2012年，Bertrand Coste 和肖百龙为共同第一作者，在《自然》发表了一项研究“Piezo Proteins Are Pore-forming Subunits of Mechanically Activated Channels”。“证明Piezo蛋白确实是机械激活离子通道最核心的部件，我比较早期介入了这方面的工作。”
毋问我从哪里来 发表于 2021-10-6 15:53
“大家都知道这是一个非常重要的发现。”肖百龙谈到，彼时他正在帕塔普蒂安实验室做温度受体研究，“ ...
治疗疾病：全新靶点下的全新药物 和领域内其他实验室一样，肖百龙还在继续进行着相关研究。明显的意义在于，科学界在TRPV1和Piezo方面的成果，尚未能转化成临床应用，惠及患者。 “比如说，Piezo通道现在已经很明确，它的突变会导致人类遗传疾病。Piezo2突变以后，触觉感知会缺失，本体感觉会缺失，就说你走路就走不稳了。另外也包括我们说的一种触摸痛，假设你手上有个伤口，这个伤口有发炎的话，你轻轻一摸会感到疼。”
毋问我从哪里来 发表于 2021-10-6 15:58
治疗疾病：全新靶点下的全新药物 和领域内其他实验室一样，肖百龙还在继续进行着相关研究。明显的 ...
肖百龙表示，触摸痛实际上在很多的疾病中都是非常重要的问题，“比如说癌症病患者，他最后疼痛非常剧烈，穿衣服脱衣服时对他身体的轻微摩擦都会导致剧烈的疼痛。”现在发现，如果Piezo2缺失的人，他这种触摸痛就丧失，意味着我们能够设计和开发药物，“可能癌症病患者或者关节炎病患者的疼痛，我们就可以去抑制住。” 类似的医疗前景可设想的很多，然而目前科学界仍有谜团需要解开。“实际上Piezo分子发现以后，我们实验室在近8年时间里，关注的一个核心问题就是，Piezo通道相当于一个转换器，它怎么把机械力转换成一个细胞能够感知到的或者是能够传递的一个电化学信号？”肖百龙表示，这个分子怎么样在分子水平上去实现这么一个过程？这是他们非常关注的核心问题，也是领域里需要去解决的一个最重要的问题。
毋问我从哪里来 发表于 2021-10-6 15:58
肖百龙表示，触摸痛实际上在很多的疾病中都是非常重要的问题，“比如说癌症病患者，他最后疼痛非常剧 ...
肖百龙实验室希望能通过冷冻电镜技术获得更精细的结构，基于结构更深入地研究机制。“包括温度感受器TRPV1，它到底怎么感受温度，这个问题到目前为止也还没有完全被解决，但这些都是非常基础的问题，研究起来可能难度不一定比最早发现它们时难，但是需要很多的新研究手段和方法，也要大家持之以恒的研究，去把它搞清楚。” 这条路或许还需要很多年。“目前来说，Piezo蛋白实际上是非常复杂、非常难研究的一类蛋白，它的生化研究非常难，怎么样建立方法，然后把它的机制能够解释清楚，然后针对机制去进行相应的药物的开发和设计，实际上就显得很重要了。” 以Piezo1为例，它由2500多个氨基酸组成，重达300 KD，它共穿越细胞膜38次，几乎是破纪录的存在。“它是膜蛋白，蛋白是嵌在细胞膜里面的，一般来说，膜蛋白的表达会非常困难，把它纯化出来也很困难。”
毋问我从哪里来 发表于 2021-10-6 15:59
肖百龙实验室希望能通过冷冻电镜技术获得更精细的结构，基于结构更深入地研究机制。“包括温度感受器 ...
肖百龙团队在2015年第一次报道了Piezo1的结构。此后，肖百龙和帕塔普蒂安等人又先后报道了更高分辨率结构。2019年，肖百龙团队又进一步获得了Piezo2的结构，其大小和形状与Piezo1类似。 “到现在为止，Piezo通道发现差不多10年，目前还没有可以用于临床的药物被发现。”肖百龙表示，“所以我们实验室也在致力于对它的药物进行发现和开发，但这个可能还需要时间，针对这样全新的靶点来进行全新的药物的设计和开发是非常困难的。”但这是其实验室的长期目标。
毋问我从哪里来 发表于 2021-10-6 15:59
肖百龙团队在2015年第一次报道了Piezo1的结构。此后，肖百龙和帕塔普蒂安等人又先后报道了更高分辨率 ...
程亦凡也对澎湃新闻记者谈及这一领域临床应用研究的难度。“TRPV1曾经被作为止痛的药物靶标进行过药物开发，但因为药物对体温调节造成影响而不成功。”他认为，对其结构和激活机理的研究也许可引导从某种新的角度的药物开发。 附：两位诺奖得主的关键学术成果 Caterina MJ， Schumacher MA， Tominaga M， Rosen TA， Levine JD， Julius D。 The capsaicin receptor： a heat-activated ion channel in the pain pathway。 Nature 1997：389：816-824。 Tominaga M， Caterina MJ， Malmberg AB， Rosen TA， Gilbert H， Skinner K， Raumann BE， Basbaum AI， Julius D。 The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli。 Neuron 1998：21：531-543。 Caterina MJ， Leffler A， Malmberg AB， Martin WJ， Trafton J， Petersen-Zeitz KR， Koltzenburg M， Basbaum AI， Julius D。 Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor。 Science 2000：288：306-313 McKemy DD， Neuhausser WM， Julius D。 Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation。 Nature 2002：416：52-58 Peier AM， Moqrich A， Hergarden AC， Reeve AJ， Andersson DA， Story GM， Earley TJ， Dragoni I， McIntyre P， Bevan S， Patapoutian A。 A TRP channel that senses cold stimuli and menthol。 Cell 2002：108：705-715 Coste B， Mathur J， Schmidt M， Earley TJ， Ranade S， Petrus MJ， Dubin AE， Patapoutian A。 Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels。 Science 2010：330： 55-60 Ranade SS， Woo SH， Dubin AE， Moshourab RA， Wetzel C， Petrus M， Mathur J， Bégay V， Coste B， Mainquist J， Wilson AJ， Francisco AG， Reddy K， Qiu Z， Wood JN， Lewin GR， Patapoutian A。 Piezo2 is the major transducer of mechanical forces for touch sensation in mice。 Nature 2014：516：121-125 Woo S-H， Lukacs V， de Nooij JC， Zaytseva D， Criddle CR， Francisco A， Jessell TM， Wilkinson KA， Patapoutian A。 Piezo2 is the principal mechonotransduction channel for proprioception。 Nature Neuroscience 2015：18：1756-1762 Ardem Patapoutian was born in 1967 in Beirut， Lebanon。 In his youth， he moved from a war-torn Beirut to Los Angeles， USA and received a Ph.D。 in 1996 from California Institute of Technology， Pasadena， USA。 He was a postdoctoral fellow at the University of California， San Francisco。 Since 2000， he is a scientist at Scripps Research， La Jolla， California where he is now Professor。 He is a Howard Hughes Medical Institute Investigator since 2014。
新晋诺奖得主导师谢克曼：朱利叶斯获奖几乎是必然
2021年10月05日 10:45 第一财经网作者：钱童心
原标题：新晋诺奖得主导师谢克曼：朱利叶斯获奖几乎是必然 “大卫的工作已经获得无数殊荣，获得诺贝尔奖几乎是必然的事情。” 10月4日，诺贝尔奖首个奖项医学或生理学奖揭晓，美国科学家大卫·朱利叶斯 （David Julius） 和阿登·帕塔普蒂安 （Ardem Patapoutian） 因发现“温度和触觉感受器”获奖。 朱利叶斯在美国加州大学伯克利分校的共同导师兰迪·谢克曼（Randy Schekman）教授在诺奖揭晓后对第一财经记者表示：“大卫（朱利叶斯）给我发信息，我祝贺了他。我想他现在已经靠着肾上腺素生活在了九霄云外。”
毋问我从哪里来 发表于 2021-10-6 19:36
新晋诺奖得主导师谢克曼：朱利叶斯获奖几乎是必然
2021年10月05日 10:45 第一财经网作者：钱童心
https://n.sinaimg.cn/sinakd20211005s/222/w604h418/20211005/252a-4dae1df1fc695ddae221dc154b25c25e.jpg
毋问我从哪里来 发表于 2021-10-6 19:37
曾对致幻剂工作原理感兴趣 朱利叶斯是谢克曼及其伯克利大学的同事、生物化学家和细胞学家Jeremy Thorner共同的研究生。谢克曼是2013年诺贝尔医学或生理学奖的获得者；Thorner因其在生物信号转导机制方面出众的研究成果著称。 作为加州大学伯克利分校的一名研究生，朱利叶斯后来又成为哥伦比亚大学的博士后。他说他对神奇蘑菇和LSD（致幻剂）的工作原理感兴趣，从更广泛的领域来看，朱利叶斯还对自然界中的事物如何与人类受体相互作用产生兴趣。 对于学生获奖，谢克曼表示自己非常激动，但并不意外。“大卫的工作已经获得无数殊荣，获得诺贝尔奖几乎是必然的事情。”他对第一财经记者表示。
毋问我从哪里来 发表于 2021-10-6 19:37
曾对致幻剂工作原理感兴趣 朱利叶斯是谢克曼及其伯克利大学的同事、生物化学家和细胞学家Jeremy T ...
2020年，朱利叶斯和帕塔普蒂安获得了由挪威政府办法的卡夫利（Kavli）神经科学奖，奖励他们开创性地发现了有助于身体感知压力的蛋白质。 对事物本质的探寻往往能够使人们做出最了不起的发现。我们如何感知环境？这是关于人类存在的最深刻的问题之一。 几千年来，人类感官机制激发了我们的好奇心，例如眼睛如何检测光线，声波如何影响我们的内耳，以及不同的化合物如何与我们的鼻子和嘴巴中的受体相互作用，从而产生嗅觉和味觉。
毋问我从哪里来 发表于 2021-10-6 19:37
2020年，朱利叶斯和帕塔普蒂安获得了由挪威政府办法的卡夫利（Kavli）神经科学奖，奖励他们开创性地 ...
17世纪法国哲学家勒内·笛卡尔（René Descartes）设想了将皮肤的不同部分与大脑连接起来的通路。这样当火接触到脚时，就会向大脑发送信号。随后的研究发现，感觉神经元记录了我们环境中的变化。 1944 年约瑟夫·埃兰格 （Joseph Erlanger） 和赫伯特·加瑟 （Herbert Gasser） 因发现了对不同刺激做出反应的不同类型的感觉神经纤维获得诺贝尔生理学或医学奖。但一个基本问题仍然存在：温度和机械刺激如何在神经系统中转化为电脉冲？ 朱利叶斯和帕塔普蒂安的工作首次让人类了解冷热和机械力如何启动神经冲动，使我们能够感知和适应周围的世界。他们的工作还激发了对包括慢性疼痛在内的各种疾病疗法的深入研究。
毋问我从哪里来 发表于 2021-10-6 19:38
17世纪法国哲学家勒内·笛卡尔（René Descartes）设想了将皮肤的不同部分与大脑连接起来的通路。这 ...
挖掘人们并不了解的领域 帕塔普蒂安起初对神经系统感兴趣，后来更倾向于研究触觉和痛觉，理由很简单，他说研究疼痛要比研究大脑本身更容易。但人们对于感觉神经元如何接受压力和温度等机械力的问题还不是很清楚。“当你发现一个人们对它不太了解的领域时，这便是一个深入挖掘的好机会。”帕塔普蒂安表示。 朱利叶斯则认为，对于生命而言，没有任何感觉系统比疼痛更重要，但几乎没有任何人真正了解疼痛的机制。因此，他的实验室开始研究各种令人不快的天然物质的作用，比如狼蛛和珊瑚蛇的毒素、辣椒中的辣椒素以及导致辣根和芥末刺鼻的化学物质。